Mặc dù đã có lập luận rằng hầu hết các động vật không xương sống không cảm thấy đau,[22][23][24] nhưng có một số bằng chứng cho thấy động vật không xương sống, đặc biệt là các loài thập túc giáp xác (như cua và tôm hùm) và thân mềm (như bạch tuộc), có những biểu hiện phản ứng hành vi và sinh lý học cho thấy chúng có thể có trải nghiệm này.[6][7][25]Người ta đã tìm thấy các thụ cảm thể ở giun tròn, giun đốt và động vật thân mềm.[26] Hầu hết côn trùng không có thụ cảm thể,[27][28][29] ngoại trừ loài ruồi giấm[30] Ở động vật có xương sống, opioid nội sinh là chất hoá học thần kinh làm dịu cơn đau bằng cách tương tác với các thụ thể opiate.[31][32]

Các peptide opioid và các thụ thể opiate thấy xuất hiện tự nhiên ở giun tròn,[33][34] động vật thân mềm,[35][36] côn trùng[37][38] và động vật giáp xác.[39][40] Sự hiện diện của opioid trong động vật giáp xác đã được giải thích như là một dấu hiệu cho thấy rằng tôm hùm có thể có trải nghiệm đau,[41][42] mặc dù nó đã được tuyên bố "hiện tại chưa rút ra được kết luận nào".[41]Một lý do để bác bỏ trải nghiệm đau ở động vật không xương sống là bộ não của chúng quá nhỏ. Tuy nhiên, kích thước bộ não không nhất thiết phải tương đương với sự phức tạp của chức năng.[43] Hơn nữa, tỷ lệ trọng lượng não trên trọng lượng cơ thể ở động vật thân mềm là tương tự như ở động vật có xương sống, nhưng nhỏ hơn ở các loài chim và động vật có vú, và tương tự hay lớn hơn so với hầu hết các bộ não cá.[44][45]